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有菌小鼠模型或更適合人類疾病研究

發表時間:2018-06-08 16:23
在2月一個溫暖的早晨, Mark Pierson驅車20分鐘來到美國明尼阿波利斯的一家大型寵物店。作為明尼蘇達大學的免疫學家,Pierson經常到這里買小鼠。這次Pierson想要體型較小的小鼠,因為它們通常比較年幼,而且可能都攜帶了他想要的東西:細菌。
這些小鼠即將進入美國監控最嚴密的實驗室之一,這里通常研究肺結核和基孔肯雅病毒等危險病原體。這些從寵物店購買的小鼠雖然可能不會造成嚴重的人類感染,但它們攜帶的病原體會對實驗室中數百只其他小鼠造成嚴重威脅。
它們很快就有了新室友,每只都會與一群黑色的實驗室小鼠混養在一起,共享食物、水、窩,以及最為重要的——病原體。之前,這些實驗小鼠一直被飼養在一個極其潔凈的環境中,沒有接觸過大多數病原體,所以其中一些在和寵物店小鼠混養后會生病、死亡?;钕聛淼膶嶒炇倚∈髮⑿纬深愃朴谝吧∈蟮膹姶竺庖呦到y,同時可能也更接近人類。
Pierson的做法實際上并不符合實驗室規則。50多年來,科學家一直在努力使實驗室小鼠變得更潔凈?,F在的大多數實驗室會消毒動物的籠子、水和食物。明尼蘇達大學的免疫學家、Pierson所在實驗室的負責人David Masopust指出,“我們竭盡全力避免小鼠接觸到自然環境中的感染?!边@些努力很有成效:隨著病原體等復雜因素得到控制,小鼠實驗的結果變得越來越穩定。
但大量研究表明,這種潔凈度是有代價的——嚙齒動物無法建立健全的免疫系統。這些純凈的實驗小鼠不再是人類免疫系統的可靠模型,因為人類生活在充滿微生物的世界里。因此,一些在小鼠模型上大獲成功的新療法和疫苗可能不適用于臨床。雖然目前沒有明確證據將臨床試驗的失敗歸因于實驗小鼠過度干凈,但Masopust認為潔凈的人造環境一定有影響。
根據一項研究的估計,90%進入臨床試驗的藥物會失敗。Masopust說:“你不得不懷疑,過度潔凈的實驗環境可能對實驗產生了影響,令人被誤導?!?/div>
于是,Masopust等人正在開發帶菌模型,以便更好地模擬免疫系統在自然界中的建立過程。但飼養這些帶菌小鼠可能會有風險。密蘇里大學微生物組研究人員Aaron Ericsson指出,寵物店里的小鼠攜帶大量病菌,最可怕的就是這些小鼠可能造成大規模感染。
加點細菌
Masopust在十多年前就開始考慮小鼠潔凈度帶來的問題。實驗小鼠的免疫組成與人體的免疫組成之間存在的巨大差異令他感到震驚。當時,許多研究人員認為這是遺傳學上的差異造成的,但Masopust懷疑,部分原因可能在于實驗小鼠的生活環境。
為了找到答案,Masopust開始比較實驗室小鼠、寵物店小鼠以及谷倉里野生小鼠的免疫組成。在實驗室小鼠的血液中,抗癌和抗感染的記憶T細胞,即接觸過病原體的免疫細胞非常少。而這些記憶T細胞則廣泛存在于人類、野生小鼠和寵物店小鼠的各個組織中??傮w而言,實驗室小鼠的免疫系統似乎非?!霸肌?,更接近人類嬰兒而非成人的免疫系統。
Masopust懷疑感染史具有重要作用。因此,他認為可以通過將實驗室小鼠暴露于感染因子下來誘導其免疫系統發生變化。如果實驗室小鼠的問題在于過于潔凈,那么或許可以試著讓它們變臟。
他將一只寵物店小鼠放入一個裝有幾只實驗小鼠的籠子里。實驗小鼠會感染上寵物店小鼠攜帶的各種病原體。與Masopust合作的明尼蘇達大學免疫學家Stephen Jameson指出,這種混養方式“會讓傳統實驗室小鼠更貼近人類可能具有的正常免疫過程”。
然而研究人員遇到的一大難題是不知道該在哪里養這些帶菌的小鼠。Masopust說:“我最不想的就是污染同事的小鼠?!碑斔谝淮闻c動物飼養人員討論這一實驗時,大家都很緊張。
但幸運的是,明尼蘇達大學當時正準備在Masopust的實驗樓里建造一個高度隔離的實驗室——專為生物安全三級(BSL-3)研究而設計,這意味著它能夠安全地隔離人類致病菌。同時,它也可以防止帶病小鼠將病原體傳播給其他小鼠。
Masopust等人設法申請到了一個房間?,F在,這個房間里共有500只小鼠,每只籠子里混養著幾只潔凈的實驗室小鼠和一只臟兮兮的寵物店小鼠。在與寵物店小鼠混養一個月后,“變臟”的實驗小鼠開始表現出很多與野生小鼠和寵物店小鼠一樣的免疫特征。它們比實驗小鼠具有更多的分化記憶T細胞,并且還發育出了組織駐留記憶T細胞。
來自野地
其他研究人員則從寵物店以外的方式尋找臟小鼠。美國馬里蘭州糖尿病、消化和腎臟疾病研究所(NIDDK)免疫學家Stephan Rosshart驅車幾百公里去馬廄捕捉野生小鼠。
Rosshart于2013年加入了NIDDK免疫學家Barbara Rehermann的實驗室。二人仔細研讀微生物組相關文獻,發現微生物組對免疫系統有巨大的影響,但大多數論文都是基于兩種實驗小鼠的對比研究:一些攜帶來自實驗室的微生物組,另一些完全沒有微生物組。Rosshart想知道如果他給實驗室小鼠添加野生鼠的微生物組會發生什么,或許那將保留實驗室小鼠的遺傳背景,但卻使其生理更接近野生鼠。
Rosshart對野生微生物組供體有特殊的要求:成年小鼠、與實驗室小鼠基因相似,沒有病原體從而不會污染美國國立衛生研究院的其他小鼠。每天早上,Rosshart都會開車去3到10個谷倉,檢查100多個只捕鼠器,然后將抓到的小鼠帶回研究院。隨后,他會解剖這些小鼠,并且保存它們的組織和糞便。到了晚上,他沿原路線捕捉更多小鼠。
最終,Rosshart一共處理了800多只小鼠,他和同事們從中選出3只遺傳背景適當且沒有病原體跡象的小鼠。他們將這幾只小鼠糞便中的微生物轉移到懷孕的無菌小鼠身上。當后一種小鼠分娩時,它們會將微生物傳給幼崽。該團隊將這些小鼠與從已消毒的實驗室環境中獲得微生物組的無菌小鼠進行了比較。
雖然更“野生”并不總是會帶來更強的抗感染能力,但帶菌小鼠模型讓研究者很興奮。這些臟小鼠使研究者能夠探索在正常小鼠模型中無法發現的保護性免疫的不同機制。
廣泛應用
但研究人員還不知道哪些模型最適合用于研究哪些問題。例如,在Masopust的研究中,每組實驗小鼠獲得不同的病原體組合。而在Virgin的設計中,小鼠則獲得了明確的一組病原體,但其對免疫系統的影響并沒有很明顯。
英國愛丁堡大學的免疫學家Eleanor Riley指出,這些模型都不能完全復制大自然中的真實情況。她說:“我認為我們需要更多地與生態學家和動物學家合作,共同研究現實環境,如果單純采取簡化的方法會存在一定風險?!?/div>
另一方面,雖然野生微生物組模型解決了許多有關病原體接觸的問題,但正如Rosshart所知,捕獲野生小鼠是極其麻煩的事情。
帶菌小鼠模型是否比標準的實驗小鼠更能代表人類的狀況,進而為藥物開發提供更好的測試基礎,還有待進一步觀察。
其他實驗室也開始飼養“臟”小鼠。去年12月,西雅圖貝納羅亞研究所免疫學家Daniel Campbell獲得了一筆資助,用于構建帶菌小鼠模型。Campbell表示構建混養小鼠模型非常具有挑戰性,但是它是值得的。他說:“我認為很多人都會有興趣,并且愿意進行相關嘗試?!?/div>


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